药品包装系统具有多种功能，例如使产品更易于使用（包括避免错误使用）、避光、保持气密以及维持无菌环境。
药品的包装系统应能够保护药品在保质期内免受各种可能导致质量下降的因素的影响，例如光、溶剂损失、暴露于活性气体（例如氧气）、吸湿和微生物污染。
一旦密封，包装系统应保持足够的密封，以防止微生物污染，因此药品生产和包装应采用适当且经过验证的工艺。
对于无菌产品，包装系统的密封性与防止微生物污染有关。
2010年修订版《药品生产质量管理规范》明确规定，无菌药品包装容器的密封性能应进行验证，以避免产品污染。
2020年5月，国家药品监督管理局药品审评中心发布的《仿制药注射剂质量和疗效一致性评价技术要求》明确，封口试验方法需经过相应验证；在稳定性检验部分明确规定，在性检验开始和结束时进行稳定性无菌检验，其他时间点可以以包装系统的密封性能作为替代。包装系统的密封性可以使用物理完整性测试方法（如压力/真空衰减等）进行测试并进行方法验证。
《美国药典》（USB）无菌药品包装系统密封性评估指导原则包括三章：产品生命周期中包装系统密封性检验检测方法的选择和验证、密封泄漏检测技术（泄漏测试）、包装密封质量检测技术（密封试验）。
USP系列指导原则对于包装系统密封相关的研究和评价工作具有很高的参考意义。本文参考本系列指导原则，对无菌药品包装系统密封的概念、范围、测试方法、验证等相关内容进行介绍和梳理。
1. 概念和范围
包装系统密封性（ ），又称容器密封完整性（- ），是指药品包装系统防止产品损失、微生物侵入、有害气体或其他物质进入，使药品能持续满足要求的能力。必要的安全和质量要求。
包装系统密封性测试（test），也称为容器密封完整性测试（-test，CCIT），是指包装泄漏测试（包括物理、化学或微生物测试方法）以检测任何破裂或间隙。检查可以确定泄漏的大小和/或位置。
一般来说，包装系统的密封质量意味着包装系统已经通过或能够通过微生物挑战测试。包装系统的密封性更广泛地定义为不存在影响药品质量的任何泄漏。也就是说，如果包装系统的泄漏不超过其最大允许泄漏极限（极限，MALL），则认为该包装系统具有良好的密封性。
MALL是指产品允许的最大泄漏率或泄漏尺寸，即在此泄漏率或泄漏尺寸下，不会出现影响药品质量的泄漏，并能保证药品能满足相应的要求。储存和使用过程中的物理、化学和微生物特性。如保持产品无菌、限制产品内容物（包括保护性顶空气体）损失、防止有害气体或其他物质进入等。
一般来说，泄漏孔越小，内容物逸出以及微生物或其他污染物进入的可能性就越小。然而，要求包装系统不泄漏是不现实的。相反，需要考虑与产品质量相关的泄漏风险。也就是说，足以保证产品包装系统中的实际泄漏不超过产品的最大允许泄漏限值。
在确定包装系统的最大允许泄漏限值时，一般应考虑包装系统的材料、部件、密封机制和泄漏风险类型。还应考虑包装内容以及产品在其生命周期中可能暴露的环境。
例如，就密封机制而言，通过与部件表面紧密物理配合来封闭的西林瓶/橡胶塞将与通过物理和化学作用密封的安瓿具有不同的泄漏风险和控制要求。
如果产品不仅要求无菌，还要求顶空气体保护，则此类产品的最大允许泄漏限值可能会更加严格，同时也可能会考虑包装材料的阻隔性能。
从无菌药品质量风险分析来看，无菌药品包装系统的泄漏类型主要包括三类：
①微生物的侵入会导致产品无菌质量属性失效。 ②药物的逸出或外部液/固体的侵入会影响产品的理化质量属性。 ③ 顶空气体成分和/或含量的变化影响产品的物理、化学性质或使用，如顶空惰性气体（如氮气）或真空的损失，和/或外部物质的进入气体（例如氧气、水蒸气、空气）。
根据无菌药品包装系统的类型和泄漏类型，密封的质量要求可分为以下三类：
① 需要在不保持顶空气体的情况下保持无菌性和产品成分含量。此类包装需要防止产品成分泄漏以及产品被外部液体、固体物质或微生物污染。
② 必须保持无菌特性、产品成分含量和顶空气体。此类包装除了防止产品成分泄漏以及产品受到外部液体、固体物质或微生物的污染外，还需要保持顶空气体的含量或绝对压力，以维持产品的物理和化学稳定性。
③需要保持无菌的多剂量包装。此类包装打开后，使得药品可以多次获取和使用，因此在药品使用过程中需要防止微生物的侵入和药品的泄漏。
2、包装系统整个产品生命周期的密封性能研究
产品包装系统密封性的研究从产品开发阶段开始，并持续贯穿整个产品生命周期，包括日常生产和储存期间的稳定性评估。
具体研究内容可能涉及：包装设计与选型、包装质量控制、产品生产过程控制（如密封质量的关键工艺参数）、密封检验方法的制定与验证，以及产品在运输、储存、使用过程中的运输、储存和使用等。保质期。在稳定性检验等各个方面，包装系统整个产品生命周期的密封评价是一个持续的质量确认过程。
USP提出了产品生命周期中三个阶段的包装密封确认要求，分别是：
①包装开发、生产、组装。 ②产品生产。 ③商业产品保质期稳定性评价。
笔者参考上述不同产品生命周期阶段的密封要求，并结合自己对密封研究的理解，重新划分了产品生命周期阶段：
①开发确认阶段。 ②产品生产阶段。 ③稳定性检验阶段。
2.1 开发确认阶段
包装密封系统的选择应根据产品（用户、URS）的质量要求，如产品无菌、顶空气体的维持等，同时考虑包装内容物、生产工艺、稳定性、储存和配送环境和产品的最终使用。方法等
包装密封系统选型的前期研究应包括包装部件的来源、物理指标、部件尺寸、配套检验等，并对制造商或供应商进行评估，制定包装的出厂准入标准。
开发和验证阶段的主要目的是使用可靠的流程持续生产在指定操作参数下满足 URS 的产品（包括其包装）。
无菌制剂包装系统的密封性应进行验证，以保证良好的密封性，这与包装、产品本身、生产工艺（特别是影响包装密封性的关键工艺参数）等有关。因此，在为了达到验证的目的，即确保在规定的操作参数下满足要求的可靠工艺和连续生产质量，产品需要在工艺的最恶劣条件下生产（例如灭菌过程的灭菌温度和频率，封盖压力或密封工艺的焊接温度等）并提供在最严格的条件下证明密封完整性。这个具体的工艺条件需要根据包装、产品本身、生产技术等方面综合评估。
2.2 产品生产阶段
良好的产品包装系统密封性主要取决于良好的产品设计（包装选择）和产品生产过程控制，而不仅仅是在线性能测试或最终产品检验，因为并非所有包装系统密封缺陷都可以轻易消除。检测到。
任何在线或最终产品测试都无法取代包装或密封过程中关键过程参数的控制和监测。工艺控制指标的设定是基于对各单元操作参数性能的控制，如密封操作的时间、温度、压力等。在整个工艺开发和生产过程中，应连续进行泄漏和密封测试，并积累数据，以帮助识别和避免损害包装密封的操作。
如果药品研发阶段包装设计良好，药品生产阶段关键工序控制合理，最终产品的密封检测要求可相应降低。
对于能够进行100%在线测试且测试结果接近或低于最大允许泄漏限值的包装系统，不再需要进行额外的容器密封性测试。
一般来说，可用于包装系统密封性的测试包括：包装泄漏测试、密封质量测试和目视检查等，这些测试项目也可以组合起来，形成适当的综合控制策略；采用何种控制策略非常重要。很大程度上取决于生产前验证过程中发现的包装密封失效案例，以及包装开发阶段获得的研究数据。
上面提到的包装检漏，即密封性检查方法，后面会介绍。
密封质量检测与包装泄漏检测不同，它不直接提供证据来确保实际包装的完整性；相反，它表征并监控密封参数的质量状态，例如确保包装材料/组件和/或组装密封件的质量属性。该过程处于既定的标准范围或受控状态内，从而确保包装系统保持密封的能力。
常见的密封质量检测技术包括：扭矩测试、包装破裂测试、包装密封强度测试（俗称剥离力测试）、残余密封力（RSF）测试等。具体测试技术介绍请参考USP。
即使包装符合密封质量检测要求，仍然存在泄漏风险。例如，满足扭矩测试要求的包装可能会因瓶子表面的刻痕（孔隙）而泄漏。因此，还需要采用适当的密封检验方法来检测包装产品的泄漏情况。
2.3 稳定性检验阶段
包装密封测试已被建议纳入商业产品的稳定性研究计划，作为无菌测试的替代方案（包装密封测试不能取代产品放行中的无菌测试，初始和最终阶段仍需进行无菌测试）稳定性）。细菌检查），即除稳定性考察的初始阶段和最终阶段外，其他时间点都可以用包装系统的密封代替无菌检查。
然而，对于某些产品，仅使用无菌检查来确认包装的密封可能存在局限性。例如，对于需要顶空气体保护的产品，即使确认没有微生物侵入，也不能保证顶空气体含量保持满足产品质量要求。
因此，对于此类产品，可能有必要根据产品特性和质量控制风险，使用适当的测试方法定期验证包装密封性。例如，对于需要维持顶空气体的产品，以适当的预定时间间隔测试所保留的产品的顶空气体维持能力。
除了上述三个产品生命周期阶段外，密封研究和验证还需要贯穿生命周期管理的理念。产品批准上市后，当包装设计、包装材料、生产工艺条件等发生变化可能影响包装密封性时（如包装材料生产厂家变更、旋盖或灌封设备变更等），应重新评价和/或应考虑重新验证产品包装系统的密封性；对于特定产品，如果商业化生产目前无法使用成熟的方法进行密封检验，则需要根据产品特性和生产质量控制风险，定期进行包装密封性验证。
3、密封性检验方法的选择和介绍
包装泄漏检查，即包装泄漏检测，理想情况下应该能够检测到给定包装产品不可接受的最小泄漏。换句话说，包装产品的最大可接受泄漏水平应在检测范围内。然而，没有一种方法适合所有产品包装的泄漏检测，并且最适合特定包装产品的检测技术可能无法检测到所需的最小泄漏。
例如，蛋白质或盐等包装内容物可能会堵塞泄漏，从而干扰真空衰减或质量提取等气流型检测方法。因此，应注意检测方法的适用性，对实际研究中使用的检测方法进行适当验证，消除包装产品与所选方法之间的干扰。
USP 列举了方法选择的主要问题，包括：
① 包装内容物，如液体或固体内容物、顶部空间等。
②包装设计、材料成分，如硬包装或软袋包装。
③密封方法和机理，如物理密封（如构件表面紧密封闭）和物理化学结合（如熔封）。
④商城。
⑤ 确定性检测方法和概率性检测方法，通常优先考虑能够检测产品MALL的确定性方法。
⑥理化检测方法和微生物检测方法。
⑦结果的输出形式，如检测是否存在泄漏孔、确认泄漏位置、测量泄漏率等。
⑧定量检测方法和定性检测方法。
⑨方法检出限。
⑩方法的检测范围，如可检测的最小或最大泄漏尺寸（或泄漏率）。
⑪无损检测方法和破坏性检测方法。
⑫在线检测方法和离线（off-line）检测方法。
包装密封检查应考虑包装类型、材料成分和密封机制。应根据产品的特点、生产过程和产品生命周期的不同阶段，结合检验方法的敏感性和适用性等进行方法选择和适当的验证，建立泄漏的验收标准。
USP提出，在产品生命周期中，通常使用不止一种方法进行密封测试。可以理解，在产品研发、产品生产过程控制、产品放行或稳定性检验等阶段，相应的泄漏检测要求都会有所不同。例如，用于消除损坏或组装不良的产品包装的快速在线测试不需要确认包装中所有可能的泄漏，即不需要检测方法的灵敏度达到产品的MALL。
密封性检验方法应与产品的质量和稳定性要求相结合，优先考虑能够检测产品MALL的确定性方法（一般为物理和化学检测方法）。
关于MALL，其他研究表明，硬包装中直径约0.1μm的孔隙，液体泄漏的风险很小；直径0.3μm的孔隙就有微生物侵入的风险。产品硬包装可采用的最大允许泄漏限值为6×10^6mbar·L·s^-1，相当于直径在0.1~0.3μm之间的孔。选择这种保守的MALL可以确保微生物侵入和液体泄漏的风险。更低，从而无需进行额外的研究来表征脆弱性大小，例如微生物或液体入侵挑战实验。
但大多数情况下，产品的MALL无法确定（如采用柔性材料或密封界面复杂冗长的包装）或密封检测方法的灵敏度不符合要求（如保守值0.1） ~0.3μm 孔径）。在这种情况下，需要使用两种方法（其中一种是推荐的微生物挑战方法）进行比较研究。
本部分参考USP列出了产品包装密封性的常用测试方法（见表1）； USP为每种常见的测试方法提供了相应的参考检测限范围（见表2），并提供了每种测试方法的理论气体泄漏率。率和相应的泄漏孔尺寸数据。
如表1和表2所示，微生物挑战法和色水法的检测限为Row4，即理论上可检测的泄漏孔径范围为5~10μm。但需要注意的是，这里提供的检测方法的检测限是理论值，而不是绝对值。具体数值会因产品包装、检测仪器、检测方法参数和测试样品制备而异。
4、密封性检验方法验证
首先应确认检测设备，主要包括：①仪器设备的功能评价。 ②使用合适的校准工具或标准品模拟泄漏情况，测试分析仪器的检测能力。
检测设备确定后，即可对检测方法进行适当的方法学验证，重点关注检出限（灵敏度）、系统适应性、精密度等验证项目，还需要将方法与风险进行比较。微生物入侵、阴性和阳性对照设置等。考虑这方面以确保该方法能够满足与特定包装产品相关的密封检验要求。
4.1 检测限
检测限是方法能够可靠检测的最小泄漏率或泄漏尺寸。
采用 USP 中的原则，通过对有或没有泄漏缺陷的包装进行重复测试（涉及多人和多天）来实现检测限的确认。
未识别泄漏的假阴性结果和错误确定漏洞的假阳性结果可能会给小泄漏检测带来挑战。例如，微量气体方法检测到的穿透容器壁的气体可能会被误解为容器泄漏，从而导致假阳性结果。
另一方面，不存在泄漏检测信号可能会被误解为不存在泄漏。例如，微量液体方法（例如色水法）由于多种因素（包括泄漏通道被空气、产品或碎片堵塞）而无法可靠地检测小泄漏。
因此，方法的检测限通常是通过比较泄漏的包装（阳性对照）与未泄漏的包装（阴性对照）来确定的。
确定检出限的目的是为了找出微生物侵入或液/气泄漏的风险与泄漏孔的类型/大小之间的关系，进而明确检测方法的检测能力与被检测物质的关系。微生物侵入或液体/气体泄漏的风险。
由于包装形式和检测方法多种多样，在描述方法的检出限时，应说明所用的阴性对照和阳性对照（如适当的泄漏孔径），检测结果（如偏差水平）进行总结。
4.2 系统适用性
系统适用性对于各种检测方法非常重要，尤其是概率检测方法，它们对各种变量更加敏感，需要检查更多的方法变量并使用更具挑战性的样本（即阴性和阳性对照）。
4.3 微生物入侵风险比较
对于密封性检查，通常优选能够检测产品MALL的确定性方法（一般是物理和化学测试方法）。
对于硬质材料包装，可以选择0.1~0.3μm的保守MALL，以确保微生物侵入和液体泄漏的风险较低。
也就是说，对于硬质材料包装，如果所采用的密封性检验方法的检出限低于被包装产品的MALL，即该方法可以检测出包装物中直径在0.1~0.3μm之间的泄漏气孔，则不需要方法验证研究。与微生物挑战法的比较研究。
但大多数情况下，包装产品的MALL尚不清楚，或者方法的检出限明显高于MALL（如0.1~0.3μm），需要微生物挑战法和理化检测方法用于比较检测结果（灵敏度等）或间接评估确认，以了解理化检测方法的检测能力与微生物入侵风险之间的关系。
在进行微生物入侵风险评估研究时，需要注意的是，微生物挑战方法是一种概率方法。为了获得有意义的数据，应适当设计和完善测试方案，使用大量阴性和阳性对照样品（一系列不同泄漏孔径的样品）来验证方法灵敏度，并充分考虑多种因素以及可能影响测试结果的变量。
4.4 阴性和阳性对照
阴性对照是没有已知泄漏孔的容器，而阳性对照是具有故意创建或已知泄漏孔的容器。
为了更好地理解检测概率与泄漏孔径之间的关系，使用孔径范围较大的阳性对照样品（如多个不同孔径2、5、10、20μm等的阳性对照样品）进行检测。概率检测。方法尤为重要。
在设计和组装用于测试方法开发和验证的阴性和阳性对照时，应考虑容器封闭系统的设计、制备材料、预期泄漏特性以及内容物对测试结果的影响。
阴性对照和阳性对照应由正常加工的成分组装而成，并以被测产品的典型方式组装，但阳性对照样品故意产生渗漏孔。
4.5 渗漏孔的制备方法
在制备渗漏孔隙时，需要注意渗漏动力学、孔隙类型和构成材料之间的关系。
有许多方法可用于制备渗漏孔。较常见的是在包装外壁上开孔或造成损坏，包括激光钻孔、微管/毛细管穿孔法、埋线法等。
激光钻孔不需要引入外源物质。目前，在硬质玻璃或塑料部件上激光打孔的泄漏直径可小至2~3μm，或者在柔性厚包装材料上打出直径为5~10μm的孔。但需要注意的是，激光获得的孔通常是不规则的直圆柱体形状，可能由锯齿形间隙组成，并且在钻孔方向上有正面和背面。建议测量激光制备的泄漏孔的实际孔径。
刺入包装壁并密封的微管（也称为毛细管）是制备阳性对照样品的另一种常见方法。微管可以切割成任意长度，横截面直径可以窄至2μm。当使用气流检测方法时，通常使用微管来代替小而短的孔隙通道。然而，当微生物通过渗漏孔隙侵入时，它们更多地受到孔隙通道中液体存在的影响，而不是完全由孔隙通道的物理直径决定。应尽可能模拟实际包装条件。
埋线法是在密封位置植入微丝或薄片，或将带孔的薄金属片粘附在包装表面。一般用于制备泄漏尺寸较大的阳性对照样品，适用于检测方法的可行性研究或检验试验。方法范围的上限。需要注意的是，使用异物（如针、片、线等）可能会导致气体、液体或微生物的泄漏动态与真实情况不同。
5. 总结
无菌药品的包装系统应能在药品的整个有效期内保持完好的密封性。
包装系统密封评估应该是基于包装系统设计、密封组件生产、产品生产控制、密封验证、稳定性检验等的持续质量验证过程，贯穿于整个产品生命周期。
药品包装的密封材料和密封机理决定了密封泄漏的类型，不同的密封泄漏类型对应着不同的密封控制要求。包装系统密封性能的评价应根据产品本身考虑包装类型、材料/部件和密封机理等。针对药品生命周期的特点、生产工艺和不同阶段，结合检验方法的敏感性和适用性等，对密封检验方法进行基于风险的研究和适当验证。
应确认并适当控制与密封相关的工艺参数，并应使用经过验证的方法对商业产品进行密封检查。