专利名称：新用途的制备方法
技术领域：
本发明涉及某些药物活性化合物在治疗和/或预防药物引起的胃溃疡中的新用途，更具体地说，本发明涉及上述化合物及其药学上可接受的盐在治疗和/或预防(非甾体抗炎药)引起的胃溃疡中的应用，以及用于预防哺乳动物引起的胃溃疡的单位剂型药物组合物，其包含和6-甲酰氨基-咪唑并[1,2-a]吡啶化合物。
背景技术：
现有技术已知某些药物可用于对胃肠道产生细胞保护作用。这种细胞保护作用明显表现在这些化合物能够治疗或预防胃肠道炎症性疾病，例如胃溃疡、十二指肠溃疡、胃粘膜炎，以及肠道炎症性疾病，例如克罗恩病和炎症性肠病。
已知这些炎症性疾病是由胃肠道中存在的多种物质引起的，这些物质已知会攻击胃肠道表面并引起炎症反应。这些物质包括微生物、细菌毒素、某些药物和化学物质，甚至胃酸本身，它们会攻击胃壁，产生炎症状态。
NSAID 是一类用于缓解关节炎引起的某些症状（如炎症、肿胀、僵硬和关节疼痛）的化合物。它们还用于缓解其他类型的疼痛或治疗其他疼痛状况，如痛风发作、滑囊炎、肌腱炎、扭伤、拉伤或其他损伤。
众所周知，所有 NSAID 都会引起副作用，尤其是长期使用或大剂量使用时。其中一种副作用是诱发胃溃疡。
作为最新一类药物，COX-2抑制剂通过阻断参与炎症通路的COX-2酶发挥作用，通过抑制COX-1酶，虽然对胃肠道的毒性降低，但毒性仍然存在。
一氧化氮 (NO) 是一种在许多情况下具有多种用途和重要性的分子。它是大气中的一种有害化学物质，但当它以少量和可控的量存在时，对人体特别有益。它通过扩张血管来帮助维持血压，它有助于在免疫反应中消除外来入侵者，它也是阴茎勃起的主要生化介质，并且已被提议是长期记忆的主要生化成分。例如，在 WO 94/04484 中公开了释放一氧化氮 (NO-)。
双膦酸盐是一类众所周知的治疗多种与骨吸收异常有关的疾病的化合物，例如骨质疏松症、佩吉特病、假体周围骨质丢失或骨溶解、转移性骨病、恶性高钙血症、多发性骨髓瘤、牙周病和牙齿脱落。这些疾病中最常见的是骨质疏松症，在绝经后妇女中最常见和最明显。此类双膦酸盐化合物的例子包括阿仑膦酸盐（）、利塞膦酸盐（）、替鲁膦酸盐（）和。虽然双膦酸盐具有良好的治疗效果，但它们在胃肠道中的吸收不良。如果口服相对大剂量的双膦酸盐，其从胃肠道的低生物利用度将不可避免地得到补偿。然而，大剂量口服双膦酸盐伴有不良的胃肠道反应，特别是涉及食道的反应。 例如，甲基东莨菪碱双膦酸盐（）与食管溃疡的发生有关，参见EG等，在，，4320-322（1994）。
为了治疗溃疡病，人们使用各种药物，如抗酸药、抗胆碱药、Hz受体拮抗剂和质子泵抑制剂。奥美拉唑（）的商业成功重新引起了人们对该领域的兴趣。奥美拉唑的质子泵抑制作用是不可逆的，而可逆的质子泵抑制剂也已被证实具有治疗作用并开始被研究。例如，WO96/05177公开了一类用作可逆质子泵抑制剂的（1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基）嘧啶化合物。
此外，WO 94/14795也报道了三环咪唑并[1,2-a]吡啶化合物，EP 742 218公开了吡咯并哒嗪化合物。
WO 99/55706 和 WO 99/55705 中描述了某些 6-甲酰氨基-咪唑并[1,2-a]吡啶化合物及其制备方法。据信这些化合物及其药学上可接受的盐可有效抑制胃酸分泌。
现已令人惊奇地发现某些药物活性化合物可用于治疗和/或预防由 NSAID、COX-2 抑制剂、NO-NSAID 和双膦酸盐等药物引起的胃溃疡。
发明内容本发明涉及某些药物活性化合物在治疗和/或预防药物引起的胃溃疡中的应用。因此，本发明可用于避免影响此类药物活性化合物使用者的常见副作用。通过共同施用两种药物，可轻松实现上述目的。
因此，本发明的目的之一是提供具有通式I的6-甲酰氨基-咪唑并[1,2-a]吡啶化合物及其药学上可接受的盐在预防药物引起的胃溃疡中的应用，其中R1为(a)H、(b)CH3或(c)CH2OH；R2为(a)CH3或(b)；R3为(a)H、(b)C1-C6烷基、(c)羟基化的C1-C6烷基或(d)卤素；R4为(a)H、(b)C1-C6烷基，
(c)羟基化的C1-C6烷基，或(d)卤素；R5为(a)H，或(b)卤素；R6和R7独立地选自含有C、H、N、O、S、Se、P和卤素原子的取代基，前提是式I化合物的分子量≤600，且X为(a)NH，或(b)O。
在本发明的一个优选实施例中，R1为CH3或CH2OH；R2为CH3，R3为CH3或；R4为CH3或；R5为H、Br、Cl或F； R6 和 R7 独立地为 (a) H，(b) C1-C6 烷基，(c) 羟基化的 C1-C6 烷基，(d) C1-C6 烷氧基取代的 C1-C6 烷基，(e) 卤代的 C1-C6 烷基，(f) 芳基，其中芳基代表苯基、吡啶基、咪唑基、吲哚基或萘基，它们可任选地被一个或多个选自卤素、C1-C6 烷基、C1-C6 烷氧基、CF3、OH、C1-C6 烷基-NH-、(C1-C6 烷基)2-N-或CN的取代基取代，(g) 芳基取代的 C1-C6 烷基，其中芳基代表苯基、吡啶基、咪唑基、吲哚基或萘基，它们可任选地被一个或多个选自卤素、C1-C6 烷基、C1-C6 烷氧基、CF3或 OH，(h)R8-(C1-C6)烷基-，其中 R8 为 NH2C＝O-、C1-C6 烷基-NH2C＝O-、(C1-C6 烷基)2NC＝O-、C1-C6 烷基-OOC-、氰基、C1-C6 烷基-CO-NH-、C1-C6 烷基-OOCNH-、C1-C6 烷基-O-、C7-C12 烷基-O-、C1-C6 烷基-C6 烷基-SO-、C1-C6 烷基-S-、C1-C6 烷基-C=O-、-、Ar(C1-C6 烷基)CONH、ArC=O-、-C1-C6 烷基-、(C1-C6 烷基)2-NCONH-、-、羟基化的 C1-C6 烷基-O-或吗啉基； 其中Ar代表苯基、吡啶基、咪唑基、吲哚基或萘基，其可任选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OH、CN、(i)C7-C12烷基、(j)OH、(k)R11-(C1-C6)烷基-COO-(C1-C6)烷基-的取代基取代，其中R11为HOOC-或C1-C6烷基-OOC，在本发明的更优选实施例中，R1为(a)H、(b)CH3或(c)CH2OH； R2 为 (a) CH3 (b) 为 (a) H (b) C1-C6 烷基、(c) 羟基化 C1-C6 烷基 (d) 卤素 R4 为 (a) H、(b) C1-C6 烷基、(c) 羟基化 C1-C6 烷基或 (d) 卤素；R5 为 (a) H 或 (b) 卤素；R6 和 R7 相同或不同，且为 (a) H、(b) C1-C6 烷基；(c) 羟基化 C1-C6 烷基 (d) C1-C6 烷氧基取代的 C1-C6 烷基
X 为 (a) NH，或 (b) O。
在本发明的一个更优选的实施方案中，R1和R2为CH3，R3和R4为相同或不同的C1-C6烷基，R5为氢，R6和R7为相同或不同的H、C1-C6烷基、羟基化的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，X为NH或O。
本文所用的术语“C1-C6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基。C1-C6烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基以及直链和支链戊基和己基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
术语“药物引起的胃溃疡”包括由使用选自 NSAID、COX-2 抑制剂、NO-NSAID 和双膦酸盐的药物引起或与其相关的胃溃疡。
“预防”或“防治”等术语以其通常含义使用，指通过早期发现避免或减轻疾病或其副作用的严重后果。
纯对映体、外消旋混合物和两种对映体不等量的混合物也属于本发明的范围。应理解，所有可能的非对映体形式（纯对映体、外消旋混合物和两种对映体不等量的混合物）均属于本发明的范围。
因此，上述式I的6-甲酰胺基-咪唑并[1,2-a]吡啶可与组合使用，以达到预期效果，同时令人惊讶地避免了对胃内表面固有的有害影响。应当理解，本发明组合的组分不需要同时使用。还可以通过顺序或间歇地使用这些组分来实现预期效果。当给药是顺序或间歇的时，延迟施用第二组分不应导致组合的协同益处丧失。因此，在治疗过程中，例如在治疗或预防关节炎时，式I的6-甲酰胺基-咪唑并[1,2-a]吡啶化合物可与同时、顺序或间歇地使用。
作为最新类型的COX-2抑制剂，其作用机理是阻断参与炎症途径的COX-2酶，通过控制COX-1酶，降低胃肠道的毒性。本发明的另一个方面是将式I的6-甲酰氨基-咪唑并[1,2-a]吡啶化合物与COX-2抑制剂组合用于治疗，例如治疗或预防关节炎。也可以通过依次或间隔使用各组分来获得所需的效果。当依次或间隔用药时，第二种组分的给药延迟不应导致组合的协同效应的丧失。因此，式I的6-甲酰氨基-咪唑并[1,2-a]吡啶化合物可以与COX-2抑制剂同时、依次或间隔使用，例如用于治疗或预防关节炎。
例如，WO 94/04484 公开了一氧化氮 (NO-) 的释放。本发明的另一个方面是提供由式 I 的 6-甲酰胺基-咪唑并[1,2-a]吡啶化合物和 NO-NSAID 组成的组合药物，例如用于治疗或预防疼痛。通过顺序或间歇地使用每种成分也可以获得所需的有益效果。当顺序或间歇地给药时，延迟施用第二种成分不应导致组合药物的协同效益的丧失。因此，式 I 的 6-甲酰胺基-咪唑并[1,2-a]吡啶化合物可以与 NO-NSAID 同时、顺序或间歇地使用，用于治疗或预防疼痛。
本发明的另一个方面是提供由式I的6-甲酰胺基-咪唑并[1,2-a]吡啶化合物和双膦酸盐组成的组合药物，用于治疗，例如治疗或预防骨质疏松症。通过顺序或间歇地使用每种成分也可以获得所需的有益效果。当顺序或间歇地给药时，延迟施用第二种成分不应导致组合药物的协同效益的丧失。因此，式I的6-甲酰胺基-咪唑并[1,2-a]吡啶化合物可以与双膦酸盐化合物同时、顺序或间歇地使用，用于治疗或预防骨质疏松症。
本发明的另一目的在于提供式II所示的(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶化合物在预防药物引起的胃溃疡中的应用，其中，R1、R2和R3独立地选自氢或C1-C3烷基；B为C1-C3烷基、C2-C4烯基、C3-C7环烷基、C1-C3烷氧基乙基、取代或未取代的苯乙基、3-三氟甲基苯甲基、4-氟苯基、1-萘基甲基、4-甲基噻唑-2-基或4-苯基噻唑-2-基。
在本发明的一个更优选的实施方案中，式II中的R1、R2和R3均为甲基，且B为4-氟苯基。
本发明的另一目的在于提供式III的三环咪唑并[1,2-a]吡啶化合物，其用于预防药物引起的胃溃疡，其中，R1为羟基C1-C4烷基；R2为C1-C4烷基；R3和R4独立地选自氢、羟基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰氧基、卤代C1-C4烷基羰氧基或羰基。
在本发明的更优选实施例中，R1为羟甲基；R2为甲基；R3和R4独立地选自氢、羟基、C1-C4烷氧基、或C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基。
本发明的另一目的是提供具有式IV的吡咯并哒嗪化合物，其用于预防药物引起的胃溃疡，其中
R1 为 1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-苯基-2-丙烯基、环丙基甲基或 2-甲基环丙基甲基；R5 为可选地被卤素取代的苯基；A 为亚甲基；X 为氧。
本发明的更优选实施方案是使用某些式IV的吡咯并哒嗪化合物，其中R1为2-甲基环丙基甲基，R5为对氟苯基，A为亚甲基；且X为氧。
本发明的另一目的在于提供式I的6-甲酰氨基-咪唑并[1,2-a]吡啶化合物及其药学上可接受的盐在制备预防NSAID所致胃溃疡的药物中的应用。
本发明的另一目的在于提供选自式I的6-甲酰氨基咪唑并[1,2-a]吡啶化合物、式II的(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶化合物、式III的三环咪唑并[1,2-a]吡啶化合物和式IV的吡咯并哒嗪化合物的化合物在制备用于预防药物性胃溃疡的药物中的用途。
本发明的另一个目的是提供一种通过同时、间歇或顺序给药NSAID和式I的6-甲酰氨基咪唑并[1,2-a]吡啶化合物来预防NSAID引起的胃溃疡的方法。
本发明的另一目的在于提供一种预防药物引起的胃溃疡的方法，该方法是同时、间歇或顺序施用选自 、COX-2抑制剂、NO-或双膦酸盐组成的药物组中的药物和选自式I的6-甲酰氨基-咪唑并[1,2-a]吡啶化合物、式II的(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶化合物、式III的三环咪唑并[1,2-a]吡啶化合物和式IV的吡咯并哒嗪化合物组成的化合物组中的化合物。
本发明的目的还在于提供一种预防NSAID引起的胃溃疡的方法，其中以有效量的式I的6-甲酰氨基-咪唑并[1,2-a]吡啶化合物及其药学上可接受的盐作为活性成分，与NSAID同时、间歇或序贯给予哺乳动物。
本发明的目的还在于提供一种预防药物引起的胃溃疡的方法，其中以有效量的选自式I的6-甲酰氨基咪唑并[1,2-a]吡啶化合物、式II的(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶化合物、式III的三环咪唑并[1,2-a]吡啶化合物和式IV的吡咯并哒嗪化合物的化合物作为活性成分，与选自COX-2抑制剂、NO-NSAID和双膦酸盐的药物同时、间歇或顺序给予哺乳动物。
本发明还涉及一种用于同时给药NSAID和式I的6-甲酰氨基-咪唑并[1,2-a]吡啶化合物以预防哺乳动物因NSAID引起的胃溃疡的口服药物组合物。
本发明还涉及一种用于同时给药的口服药物组合物，所述组合物含有选自NSAID、COX-2抑制剂、NO-NSAID和双膦酸盐组成的药物组中的药物，以及选自式I的6-甲酰氨基-咪唑并[1,2-a]吡啶化合物、式II的(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶化合物、式III的三环咪唑并[1,2-a]吡啶化合物和式IV的吡咯并哒嗪化合物组成的化合物组中的化合物，用于预防哺乳动物因药物引起的胃溃疡。
所述药物制剂包含选自NSAID、COX-2抑制剂、NO-NSAID和双膦酸盐中的药物，以及选自式I的6-甲酰氨基-咪唑并[1,2-a]吡啶化合物、式II的(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶化合物、式III的三环咪唑并[1,2-a]吡啶化合物和式IV的吡咯并哒嗪化合物中的作为活性药物成分的药物制剂，还可以含有其他药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。所述药物制剂优选口服给药。
在用于预防药物引起的胃溃疡的药物制剂中，活性药物成分的量根据所治疗的哺乳动物、病情的严重程度、所含的活性药物成分以及所选择的给药途径而不同，一般在胃肠外给药时，活性药物成分的量为制剂重量的0.1-95％，优选在制剂重量的0.1-20％，在口服给药时，优选在制剂重量的0.1-50％。
本发明还涉及一种口服药物组合物，其包含COX-2抑制剂和式I的6-甲酰氨基-咪唑并[1,2-a]吡啶化合物，用于同时给药以治疗（例如预防）哺乳动物诱发的胃溃疡。
含有COX-2抑制剂和式I的6-甲酰氨基咪唑并[1,2-a]吡啶化合物作为活性药物成分的药物制剂还可以含有其他药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，该药物制剂优选口服给药。
本发明还涉及一种口服药物组合物，其包含NO-NSAID和式I的6-甲酰氨基-咪唑并[1,2-a]吡啶化合物，用于同时给药以治疗（例如预防）哺乳动物诱发的胃溃疡。
含有NO-NSAID和式I的6-甲酰氨基咪唑并[1,2-a]吡啶化合物作为活性药物成分的药物制剂还可以含有其他药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，该药物制剂优选口服给药。
本发明还涉及一种试剂盒，其包含选自式I的6-甲酰氨基-咪唑并[1,2-a]吡啶化合物、式II的(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶化合物、式III的三环咪唑并[1,2-a]吡啶化合物和式IV的吡咯并哒嗪化合物的化合物的剂量单元，以及NSAID、COX-2抑制剂、NO-NSAID或双膦酸盐的剂量单元，并且可选地包装有使用说明书。
本发明中使用的NSAID的例子包括但不限于双氯芬酸、美洛昔康、二氟尼柳、萘丁美酮、依托度酸、萘普生、非诺洛芬、奥沙普秦、呋罗非宁、苯丁诺酮、氟比洛芬、吡罗昔康、布洛芬、舒林酸、吲哚美辛、替诺昔康、酮洛芬、噻洛芬酸、氯芬那酸、托美丁、甲芬那酸。本发明中使用的COX-2抑制剂的例子包括但不限于()、Vioxx()。
本发明中使用的 NO-NSAID 的例子包括但不限于 WO96/32946、WO96/35416、WO96/38136、WO96/39409、WO00/50037、US6,057,347、WO94/04484、WO94/12463、WO95/09831、WO95/30641、WO97/31654、WO99/44595 和 WO99/45004 中公开的那些。
本发明中有用的双膦酸盐的实例包括但不限于、、、和。
本发明通过下列实施例进行说明，但这些实施例不以任何方式限制本发明。
实施例每组10只雄性大鼠，分别口服溶媒、2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-酰胺(0.3，1，3，10μmol/kg)或雷尼替丁(10μmol/kg)，给药1小时后给予吲哚美辛(20mg/kg，口服)，给药5小时后，取胃，肉眼观察。
结果：吲哚美辛仅引起瘤胃体溃疡（），而瘤胃和胃窦未受影响。瘤胃体溃疡为经典的点状出血（直径≤3 mm）或线状糜烂（>3 mm）。
2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺对吲哚美辛引起的胃溃疡有保护作用，这种保护作用依赖于药物的剂量，可以通过减少胃体发生的点状出血和条带状糜烂来体现。经统计学分析，从3μmol/kg到最大剂量10μmol/kg，这种减少均具有统计学意义。雷尼替丁无作用。
吲哚美辛引起的胃（胃体）溃疡平均数 组别 点状出血 条状糜烂 辅料 5 9 2,3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-咪唑并 5 8[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
2,3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-咪唑并 5 9 [1,2-a] 吡啶-6-甲酰胺 [1 微摩尔/千克] 2,3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-咪唑并 2 1 [1,2-a] 吡啶-6-甲酰胺 [3 微摩尔/千克] 2,3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-咪唑并 0 0 [1,2-a] 吡啶-6-甲酰胺 [10 微摩尔/千克] 雷尼替丁 [10 微摩尔/千克] 7 1 权利要求
1.式I化合物或其药学上可接受的盐在预防药物引起的胃溃疡中的应用，其中R1为(a)H、(b)CH3、或(c)CH2OH；R2为(a)CH3、或(b)；R3为(a)H、(b)C1-C6烷基、(c)羟基化C1-C6烷基、或(d)卤素；R4为(a)H、(b)C1-C6烷基、(c)羟基化C1-C6烷基、或(d)卤素；R5为(a)H、或(b)卤素；R6和R7独立地选自含有C、H、N、O、S、Se、P和卤素原子的取代基，使得式I化合物的分子量≤600，X为(a)NH、或(b)O。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R1为CH3或CH2OH；R2为CH3，R3为CH3或；R4为CH3或；R5为H，Br，Cl或F； R6 和 R7 独立地为 (a) H、(b) C1-C6 烷基、(c) 羟基化 C1-C6 烷基、(d) C1-C6 烷氧基取代的 C1-C6 烷基、(e) 卤代 C1-C6 烷基、(f) 芳基，其中芳基代表苯基、吡啶基、咪唑基、吲哚基或萘基，其任选地被一个或多个 C1-C6 烷基取代，其中 R8 为 NH2C =O-、C1-C6 烷基-NHC=O-、(C1-C6 烷基)2NC=O-、C1-C6 烷基-OOC-、氰基、C1-C6 烷基-CO-NH-、C1-C6 烷基-OOCNH-、C1-C6 烷基-O-、C7-C12 烷基-O-、C1-C6 烷基-SO-、C1-C6烷基-S-、C1-C6烷基-C=O-、-、ArC1-C6烷基)CONH、ArC=O-、-C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)其中Ar代表苯基、吡啶基、咪唑基、吲哚基或萘基，其可任选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OH、CN、(i)C7-C12烷基、(j)OH、(k)R11-(C1-C6)烷基-COO-(C1-C6)烷基-的取代基取代，其中R11为HOOC-或C1-C6烷基-OOC。
3.根据权利要求1所述的方法，其中R1为(a)H、(b)CH3或(c)CH2OH；R2为(a)CH3；(b)为(a)H；(b)C1-C6烷基；(c)羟基化C1-C6烷基；(d)卤素；R4为(a)H、(b)C1-C6烷基、(c)羟基化C1-C6烷基或(d)卤素；R5为(a)H或(b)卤素；R6和R7相同或不同，为(a)H、(b)C1-C6烷基；(c)羟基化C1-C6烷基；(d)C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；X为(a)NH或(b)O。
4.根据权利要求1所述的方法，其中R1和R2为CH2，R3和R4为相同或不同的C1-C6烷基，R5为氢，R6和R7为相同或不同的H、C1-C6烷基、羟基化的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，并且X为NH或O。
5.式II化合物或其药学上可接受的盐在预防药物引起的胃溃疡中的应用，其中R1、R2和R3独立地选自氢或C1-C3烷基；且B为C1-C3烷基、C2-C4烯基、C3-C7环烷基、C1-C3烷氧基乙基、取代或未取代的苯乙基、3-三氟甲基苯甲基、4-氟苯基、1-萘基甲基、4-甲基噻唑-2-基或4-苯基噻唑-2-基。
6.根据权利要求5所述的方法，其中R1、R2和R3均为甲基且B为4-氟苯基。
7.式III化合物在预防药物引起的胃溃疡中的应用，其中R1为羟基C1-C4烷基；R2为C1-C4烷基；R3和R4独立地选自氢、羟基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰氧基、卤代C1-C4烷基羰氧基或羰基。
8.根据权利要求7所述的方法，其中R1为羟甲基；R2为甲基；R3和R4独立地选自氢、羟基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基。
9.式IV化合物用于预防药物引起的胃溃疡的用途，其中R1为1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-苯基-2-丙烯基、环丙基甲基或2-甲基环丙基甲基；R5为任选地被卤素取代的苯基；A为亚甲基；且X为氧。
10.根据权利要求9所述的用途，其中R1为2-甲基环丙基甲基，R5为对氟苯基，A为亚甲基；且X为氧。
11.包含权利要求1至10所定义的化合物和NSAID的组合，用于在治疗中同时、顺序或间隔使用。
12.包含权利要求1至10所定义的化合物和COX-2抑制剂的组合，用于同时、顺序或间隔治疗使用。
13.包含如权利要求1至10所定义的化合物和NO-NSAID的组合，用于在治疗中同时、顺序或间隔使用。
14.包含权利要求1至10所定义的化合物和双膦酸盐的组合，用于在治疗中同时、顺序或间隔使用。
15.一种药物制剂，其包含根据权利要求11至14中任一项的组合药物和药学上可接受的载体或稀释剂。
16.第一种药物制剂，包含权利要求1至10所定义的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂；第二种药物制剂，包含NSAID、COX-2抑制剂、双膦酸盐或NO-NSAID和药学上可接受的载体或稀释剂。
17.一种试剂盒，其包含权利要求1至10所定义的化合物的剂量单位和NSAID、COX-2抑制剂、NO-NSAID或双膦酸盐的剂量单位，任选地包装有使用说明书。
18.权利要求1至10所述的化合物在制备预防药物引起的胃溃疡的药物中的用途。
19.一种预防药物引起的胃溃疡的方法，其包括将权利要求1至10所述的化合物作为活性成分与NSAID、COX-2抑制剂、NO-NSAID或双膦酸盐同时、间歇或顺序给予哺乳动物。
20.一种用于预防哺乳动物药物诱发的胃溃疡的单位剂型口服药物组合物，包含NSAID、或COX-2抑制剂、或NO-NSAID、或双膦酸盐以及根据权利要求1至10的化合物。
全文摘要
本发明涉及一些药物活性化合物在治疗和/或预防药物引起的胃溃疡中的新用途。更具体地说，本发明涉及这些化合物及其药学上可接受的盐在治疗和/或预防非甾体抗炎药引起的胃溃疡中的用途，以及用于预防哺乳动物非甾体抗炎药引起的胃溃疡的单位剂型药物组合物，其包括非甾体抗炎药和6-甲酰氨基-咪唑并[1,2-a]吡啶化合物。本发明中使用的其他药物活性化合物包括COX-2抑制剂、NO和双膦酸盐。
文件编号/9
公开日期：2004年5月12日 申请日期：2002年3月5日 优先权日期：2001年3月8日
发明人：A. Ecker，A. Ecker 申请人： Ltd.